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水凝胶是一种应用前景广泛的生物医用材料，然而，形成的水凝胶在目标位点的粘附性不足以及治疗部位复杂的生理环境，会导致水凝胶以及装载药物的过早流失，从而影响治疗结果。针对这一问题，来自香港中文大学生物医学工程学系的XiayiXu等人在ScienceTranslationalMedicine上发表了题为BioadhesivehydrogelsdemonstratingpH-independentandultrafastgelationpromotegastriculcerhealinginpigs的研究性论文，设计了一种基于硫脲-邻苯二酚反应的生物粘附增强型水凝胶。
基于硫脲-邻苯二酚（NCSN-Cat）反应的生物粘附性水凝胶具有不受环境pH影响的超快凝胶特性。与传统的生物粘附水凝胶相比，该水凝胶力学性能更强，凝胶所需的氧化剂用量更少（图1）。
图1粘附性水凝胶制备过程及机理
作者分别合成了前体聚合物，HA-NCSN和HA-Cat。紫外可见(UV-Vis)光谱学可以用来观察Cat在反应过程中的变化，作为研究凝胶化机理的方法之一。通过对前体、HA-NCSN以及HA-Cat进行检测，紫外-可见光谱结果显示NCSN基团将氧化的Cat（苯醌）还原为Cat，从而保持水凝胶的生物黏附性（图2）。由于Cat齐聚反应的不确定性，因此HA-Cat水凝胶中的交联是不规则的。而高效的Cat-硫脲偶联同样会引起等摩尔NCSN和Cat反应，从而在HA-Cat-NCSN水凝胶中形成更均匀的交联结构。
图2HA-Cat-NCSN水凝胶的相关性能分析
除化学氧化剂外，一些氧化酶也会诱导HA-Cat-NCSN水凝胶的凝胶化。通过调节酶浓度，制备了凝胶化时间可控的水凝胶（图3A）。而经过磷酸盐缓冲盐(PBS)孵育后，HA-Cat-NCSN水凝胶的粘附强度降低；但不同时间PBS培养的水凝胶的粘附强度存在差异。因此，即使在膨胀和潮湿的条件下，HA-Cat-NCSN水凝胶的附着力也可以保持（图3）。
图3在潮湿和酸性环境下，HA-Cat-NCSN水凝胶在玻璃和胃组织上的凝胶化
作者对HA-Cat-NCSN水凝胶治疗胃溃疡的啮齿动物模型的疗效进行评估。结果表明应用HA-Cat-NCSN水凝胶治疗溃疡缺损可以抑制炎症、促进毛细血管再生、促进细胞增殖，从而加速胃溃疡的愈合（图4）。
图4HA-Cat-NCSN水凝胶相关功能应用
可溶水凝胶前体和固化剂通过内镜导管诱导溃疡部位原位凝胶化的可行性具有很大的临床价值。将HA-Cat前体和HA-NCSN混合使用内镜导管将局部应用于治疗组的溃疡基底部，然后立即通过另一根内镜导管喷洒氧化剂溶液，诱导快速原位凝胶化（图5A）。结果表明，尽管活体猪胃部存在过度的胃蠕动、酸性pH值和恶劣的体内生物流体环境，制备的水凝胶仍能够在胃溃疡部位牢固地附着至少48h（图5）。
图5猪胃溃疡部位HA-Cat-NCSN水凝胶原位超快凝胶模型
之后进一步比较了水凝胶和现有药物硫糖铝治疗猪胃溃疡模型的疗效（图6）。
图6HA-Cat-NCSN水凝胶在体内促进胃溃疡愈合
同时使用双重免疫荧光染色对水凝胶治疗后的新血管形成进行评估。研究结果显示制备的HA-Cat-NCSN水凝胶治疗在促进胃溃疡愈合方面可与传统药物治疗相媲美甚至优于传统药物治疗（图7）。
图7水凝胶治疗后的影响
水凝胶治疗增强溃疡愈合的机制是复杂的。作者推测，HA-Cat-NCSN水凝胶可能限制大分子的运输，减少溃疡部位暴露于胃液中的分解代谢酶，促进细胞分泌的再生因子在溃疡部位的积累，促进溃疡愈合过程（图8）。
图8HA-Cat-NCSN水凝胶通过生物分子的隔离促进溃疡愈合
在本文中，作者开发了一种基于NCSN（硫脲）和Cat（邻苯二酚）基偶联反应的仿生水凝胶。该水凝胶可应用于环境比较复杂的消化道。制备的HA-Cat-NCSN水凝胶可以通过内镜传送到猪胃中的目标溃疡部位，并在原位保留至少48小时。作为一个在溃疡表面形成的保护屏障，阻止外部分解因子的渗透，增加溃疡周围区域生长因子的积累。水凝胶通过抑制炎症、促进新生血管形成和细胞增殖，促进了啮齿动物和猪模型的溃疡愈合过程。通过对比，水凝胶的治疗效果与药物治疗组（硫糖铝）相当，这表明其在治疗难愈合溃疡的应用中具有良好的前景。
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